标准剂量IA方案诱导治疗242例初诊急性髓系白血病的临床观察 Translated title: Clinical observation of standard IA regimen as induction chemotherapy in 242 patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia

Abstract

急性髓系白血病（AML）是起源于造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病，以骨髓细胞异常增生及造血功能受损为主要表现[1]。目前国际上公认的标准诱导方案为蒽环类抗生素联合阿糖胞苷（Ara-C）的“3+7”方案，完全缓解（CR）率可达70%~80%[2]–[3]。蒽环类抗生素包括去甲氧柔红霉素（IDA）、柔红霉素（DNR）和米托蒽醌（MIT），国内外多篇文献报道IA方案疗效优于DA方案[4]–[5]。本研究中我们回顾性分析了我科收治的采用标准剂量IA方案诱导治疗的242例初诊AML（除外急性早幼粒细胞白血病）患者临床资料，评估其疗效、长期生存率、安全性及预后因素。现将资料进行分析总结如下。 病例与方法 1．病例：2004年12月至2017年6月就诊于江苏省人民医院、采用标准IA方案诱导治疗的242例初诊AML患者纳入研究。所有患者根据MICM（细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学）分型标准[6]确诊。排除标准包括①急性早幼粒细胞白血病；②ECOG评分≥3分，合并严重肝、肾、心等重要脏器功能异常，合并严重感染性疾病。 2．治疗方案：①诱导治疗：IDA 10~12 mg·m−2·d−1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m−2·d−1，第1~7天，维持24 h静脉滴注。1个疗程达部分缓解（PR）或未缓解（NR）的患者给予IA或FLAG（氟达拉滨30 mg·m−2·d−1第1~5天，Ara-C 2 g·m−2·d−1第1~5天，重组人G-CSF 300 µg/d第0~5天）方案[7]为主的再诱导治疗。②缓解后治疗：根据中国成人AML指南[8]，获得CR的患者按细胞遗传学风险分层治疗，包括大剂量Ara-C（2~3 g/m2每12 h 1次，第1~3天）或FLAG方案为主的化疗、化疗后行自体外周血干细胞移植（auto-PBSCT）或异基因外周血干细胞移植（allo-PBSCT）。 3．细胞遗传学及分子突变检测：AML-ETO融合基因通过荧光标记的FISH或PCR进行检测。核型根据《人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN，1995）》描述[9]；参照2015年NCCN指南[10]进行风险评估。细胞遗传学分组：inv（16）、t（16;16）、t（8;21）、t（15;17）为低危组；复杂核型（≥3种）、单体核型、−5、−7、5q−、7q−、11q23除外t（9;11）、inv（3）、t（3;3）、t（6;9）、t（9;22）为高危组；否则为中危组。综合预后评估：正常核型伴有NPM1突变且FLT3-ITD突变阴性或单纯双等位基因CEBPα突变归为“综合预后良好”；低危细胞遗传学异常伴有KIT突变归为“综合预后中等”；高危细胞遗传学异常、正常核型伴FLT3-ITD突变归为“综合预后不良”。如数据不足以判断预后，按缺失值处理。 4．评估标准：评估指标包括1个疗程后CR率、PR率，总有效率（ORR）、总生存（OS）时间、无病生存（DFS）时间，中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5×109/L、PLT<20×109/L持续时间，早期死亡率等。 疗效评价标准参照文献[6]。CR指临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，骨髓原始细胞比例≤0.05，外周血ANC ≥1.5×109/L，PLT ≥100×109/L，无髓外白血病。PR指骨髓原始细胞比例至少减少50%，达0.05~0.25，外周血细胞计数同CR标准。NR指骨髓、外周血及临床三项均未达到上述标准者。ORR指CR+PR。复发是指CR后骨髓原始细胞>0.05或髓外浸润。 早期死亡定义为诱导治疗后1个月内死亡。OS时间为从诊断到死亡、失访、随访结束的时间。DFS时间为CR至复发、死亡、失访、随访结束的时间。粒细胞缺乏持续时间定义为从诱导治疗结束至ANC ≥0.5×109/L的时间，PLT<20×109/L持续时间定义为从诱导治疗结束至PLT ≥20×109/L的时间。 5．随访：主要通过电话、门诊方式进行随访，随访截止时间为2017年8月31日。 6．统计学处理：采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。组间CR率的比较采用独立样本的秩和检验或χ 2检验。OS、DFS采用Kaplan-Meier生存分析法并进行Log-rank检验；通过Cox模型估算HR。P<0.05为差异有统计学意义。 结果 1．患者基本资料：所有患者中位年龄为38（12~69）岁，男女比例为1.07∶1。FAB分型：M0 6例，M1 28例，M2 130例，M4 31例，M5 36例，M6 9例，M7 1例，类型不详1例。初诊时中位WBC 16.3（0.27~299.7）×109/L，HGB 86（39~167）g/L，PLT 37（2~399）×109/L。 221例（91.32%）患者有细胞遗传学结果，其中低危37例（15.29%），中危163例（67.35%），高危21例（8.68%）；12例（4.96%）未见分裂象，9例（3.72%）未作检查。175例（72.31%）患者行FLT3-ITD基因突变检测，178例（73.55%）患者行NPM1基因突变检测，168例（69.42%）患者行CEBPα基因突变检测，175例（72.31%）患者行C-KIT基因突变检测。综合预后评估预后良好组45例（18.59%），预后中等组83例（34.30%），预后不良组40例（16.53%）。 2．疗效：1个疗程IA方案诱导治疗后235例可评估疗效（7例早期死亡），其中CR 191例（81.28%），PR 19例（8.09%），ORR 89.37%。PR或NR患者接受再次诱导治疗后26例达CR，2个疗程后CR率达92.34%。 按细胞遗传学危险度分组，低危组32例（86.49%）获CR，2例（5.41%）获PR；中危组129例（81.64%）获CR，13例（8.23%）获PR，5例早期死亡；高危组15例（75.00%）获CR，1例（5.00%）获PR，1例早期死亡；三组间CR率按低、中、高危呈下降趋势，但差异无统计学意义（P=0.558）。 按综合预后危险度分组，综合预后良好组CR 38例（86.36%），PR 2例（4.55%），1例早期死亡；综合预后中等组CR 70例（86.42%），PR 5例（6.17%），2例早期死亡；综合预后不良组CR 28例（71.79%），PR 4例（10.26%），1例早期死亡。三组间CR率差异仍无统计学意义（P=0.108）。 接受IDA 12 mg·m−2·d−1的患者有154例（63.64%），其中1个疗程CR 123例（83.11%），PR 11例（7.43%），6例早期死亡；接受IDA 10 mg·m−2·d−1的患者有88例（36.36%），其中1个疗程CR 68例（78.16%），PR 8例（9.20%），1例早期死亡。两剂量组间CR率差异无统计学意义（χ 2=0.881，P=0.348）。低危组中接受IDA 12 mg·m−2·d−1的患者CR率高于接受IDA 10 mg·m−2·d−1的患者（95.45%对73.33%，χ 2=3.773，P=0.052），中危组中两个剂量组CR率分别为82.11%、80.95%（χ 2=0.034，P=0.855）；高危组中分别为81.25%、50.00%（χ 2=1.506，P=0.220）。 缓解后治疗包括以大剂量Ara-C为主的化疗118例，化疗后auto-PBSCT 43例，allo-PBSCT 46例；2例失访，8例在复发前未行相关治疗。 诊断时伴t（8;21）的患者35例（30例低危，3例中危，2例高危），其中1个疗程后30例（85.71%）获CR（包括25例低危），2例（5.71%）PR，3例（8.57%）NR。CR患者中21例检测AML-ETO融合基因，9例数据缺失。1个疗程后AML-ETO融合基因水平低于检测下限者8例（6例采用PCR法，2例采用FISH法），下降2~3个对数级者3例，下降1~<2个对数级者5例，下降<1个对数级者5例。21例CR患者中19例达到细胞遗传学缓解，余2例未检测。 3．生存分析：随访至2017年8月31日，124例（51.24%）存活，15例（6.20%）失访。CR患者中有81例（33.47%）复发，其中综合预后良好组11例，中等组24例，不良组15例。中位OS时间为36.93（0.4~154.9）个月，5年OS率为49.18%；中位DFS时间未达到（0.1~153.9个月）。 预后单因素分析发现年龄、细胞遗传学危险度分组、综合预后危险度分组、化疗后第3天淋巴细胞计数（ALC）、第7天ALC、1个疗程诱导治疗疗效是影响OS、DFS的因素（表1）；而高WBC（WBC ≥100×109/L）对预后无明显影响。 表1 242例采用标准剂量IA方案诱导治疗的急性髓系白血病患者总生存（OS）与无病生存（DFS）的影响因素分析 特征 OS DFS 单因素分析 多因素分析 单因素分析 多因素分析 5年OS率（%） P值 HR 95%CI P值 5年DFS率（%） P值 HR 95%CI P值 年龄 <0.001 1.680 0.960～2.941 0.069 0.012 1.328 0.706～2.496 0.379  <50岁 54.94 60.46  ≥50岁 32.86 37.84 性别 0.373 0.671  男 45.54 52.27  女 53.09 58.81 FAB分类 0.066 0.713  M0 16.67 33.33  M1 31.26 42.20  M2 57.38 61.65  M4 42.23 44.12  M5 48.22 54.97  M6 30.48 50.00 细胞遗传学危险度 0.001 1.111 0.581～2.124 0.750 0.003 1.046 0.525～2.083 0.898  低危 69.44 73.80  中危 49.04 54.58  高危 22.00 27.87 综合预后分组 <0.001 1.722 1.026～2.891 0.040 <0.001 2.036 1.156～3.586 0.014  良好 67.04 74.61  中等 59.82 67.60  不良 25.67 32.37 WBC 0.841 0.426  <100×109/L 49.43 55.17  ≥100×109/L 50.60 62.96 化疗后第3天ALC 0.002 0.899 0.480～1.684 0.740 0.016 0.871 0.436～1.737 0.695  <0.20×109/L 30.96 38.73  ≥0.20×109/L 55.73 62.22 化疗后第7天ALC 0.001 0.613 0.333～1.131 0.117 0.002 0.603 0.313～1.162 0.131  <0.35×109/L 37.25 41.72  ≥0.35×109/L 63.99 71.78 1个疗程化疗疗效 <0.001 2.710 1.935～3.797 <0.001 <0.001 1.953 1.192～3.198 0.008  CR 59.56 60.11  PR 0 0  NR 13.71 28.28 注：ALC：淋巴细胞计数；CR：完全缓解；PR：部分缓解；NR：未缓解 接受IDA 12 mg·m−2·d−1和10 mg·m−2·d−1AML患者的中位OS时间分别为37.43和30.67个月，5年OS率分别为49.40%和48.29%（P=0.931）。细胞遗传学低、中、高危组接受IDA 12 mg·m−2·d−1患者的中位OS时间分别为未达到、36.93和13.00个月；而接受IDA 10 mg·m−2·d−1患者的中位OS时间分别为未达到、30.67和4.94个月。低危组接受IDA 12 mg·m−2·d−1和10 mg·m−2·d−1患者5年OS率分别为76.19%、56.75%（P=0.270），中危组分别为48.99%、48.94%（P=0.762），高危组分别为20.71%、25.00%（P=0.482）。 我们将单因素分析中P<0.05的因素纳入Cox模型，结果显示综合预后良好（HR=1.722，95% CI 1.026~2.891，P=0.040；HR=2.036，95% CI 1.156~3.586，P=0.014）、1个疗程后达CR（HR=2.71，95% CI 1.935~3.797，P<0.001；HR=1.953，95% CI 1.192~3.198，P=0.008）均是改善OS、DFS的独立预后因素。 缓解后接受allo-PBSCT组5年OS率为63.06%，化疗±auto-PBSCT组为54.10%，两组间差异无统计学意义（P=0.446）。细胞遗传学中危患者34例接受allo-PBSCT，23例（67.65%）存活；108例接受化疗±auto-PBSCT，68例（62.96%）存活；两组5年OS率分别为60.57%和53.23%（P=0.773）。细胞遗传学高危患者4例接受allo-PBSCT，3例（75.00%）存活；11例接受化疗±auto-PBSCT，3例（27.27%）存活；两组5年OS率分别为75.00%和11.43%（P=0.072）。综合预后中等患者21例接受allo-PBSCT，16例（76.19%）存活；51例接受化疗±auto-PBSCT，37例（72.55%）存活；两组5年OS率分别为70.56%和66.08%（P=0.668）。综合预后不良患者13例接受allo-PBSCT，6例（46.15%）存活；19例接受化疗±auto-PBSCT，8例（42.11%）存活；两组5年OS率分别为43.08%和23.17%（P=0.673）。 4．不良反应：242例患者中，诱导治疗1个月内有7例（2.89%）患者发生早期死亡。诱导治疗后99.58%的患者出现Ⅳ度血液学不良反应，ANC<0.5×109/L及PLT<20×109/L的中位持续时间分别为15和17 d。主要非血液学不良反应为骨髓抑制后的发热、感染，共206例（85.12%）。 讨论 近年来虽然高强度化疗方案不断更新，但Ara-C联合蒽环类抗生素仍为经典的AML诱导方案。IDA是新一代蒽环类抗生素，其亲脂性强，半衰期长[11]，因而抗肿瘤效果更强。我们中心曾报道38例AML患者接受IA方案（IDA 12 mg·m−2·d−1×3 d）诱导治疗，1个疗程CR率为84.2%，中位OS时间>22个月[3]，与国外Ohtake等[2]、Beksaç等[12]的研究结果一致。Mandelli等[13]报道采用10 mg·m−2·d−1IDA联合Ara-C治疗初治AML，总CR率为66.9%，5年OS率为34%。因此国外推荐IDA剂量为10~12 mg·m−2·d−1×3 d，本研究中我们回顾性分析242例采用此剂量的IA方案治疗初诊AML患者，评估其诱导疗效、不良反应，并进行预后因素分析。 本研究结果显示1个疗程的IA方案诱导治疗后81.28% AML患者获得CR，经过再次诱导治疗，CR率达92.34%，证实IA方案诱导CR率高，与众多文献报道相符[2]–[4],[12]–[13]。美国癌症与白血病组研究1 213例接受同种方案诱导治疗的AML患者，发现细胞遗传学低危与中危组的CR率明显高于高危组（分别为88%、67%、32%）[14]；本研究结果同样显示低危、中危组的CR率相对高于高危组（分别为86.49%、81.64%、75.00%）。结合分子生物学特征，预后良好、中等组CR率高于预后不良组，但预后良好与中等组CR率差异极小，可能是由于早期尚未开展分子突变检测。IA方案诱导治疗t（8;21）AML的CR率达85.71%，1个疗程后8例患者AML-ETO分子水平低于检测下限，3例患者下降2~3个对数级，提示IA方案不仅诱导缓解率高，还可较好地清除AML-ETO分子克隆。 本组患者中位OS时间长达36.93个月，5年OS率达49.18%，表明IA方案可明显改善AML患者预后。单因素分析中，我们发现年龄是AML预后因素之一，与OS时间呈负相关；与瑞典一项超过3 000例AML回顾性研究的结果一致[15]。细胞遗传学被公认为是AML的主要预后指标，本研究结果显示细胞遗传学低、中和高危患者5年OS率分别为69.44%、49.04%、22.00%，三组间差异有统计学意义；与Slovak等[16]的研究结果相符。结合分子生物学特征，我们发现预后良好、中等组的5年OS率也明显高于预后不良组。无论患者为预后良好、中等组或不良组，接受标准IA方案诱导治疗CR率均较高，但预后不良组OS时间短，CR后接受allo-PBSCT患者OS相对优于仅接受大剂量化疗者，提示只有allo-PBSCT才有可能改善预后不良患者的OS。有文献报道血ALC早期恢复可作为AML诱导的预测指标[17]，诱导治疗后第15、21、28天ALC均≥0.5×109/L的患者OS时间明显延长。我们分析了诱导治疗后第3、7天的ALC，通过X-tile软件，确定第3天ALC以0.20×109/L和第7天ALC以0.35×109/L为界值有预后意义。诱导治疗后第3天ALC ≥0.2×109/L、<0.2×109/L患者的5年OS率分别为55.73%和30.96%；第7天ALC ≥0.35×109/L、<0.35×109/L患者的5年OS率分别为63.99%和37.25%；表明第7天的ALC可能较第3天更有预后意义。本研究Cox多因素分析证明1个疗程诱导治疗达CR具有独立预后价值，与Chen等[18]的研究结论相符。 我们进一步分析了不同剂量的IDA对AML疗效的影响，发现IDA 12 mg·m−2·d−1组的CR率及OS均优于IDA 10 mg·m−2·d−1组（83.11%对78.16%；37.43个月对30.67个月），但两组间差异无统计学意义。按细胞遗传学分组，低危组接受IDA12 mg·m−2·d−1者的CR率及OS均优于接受10 mg·m−2·d−1者，提示低危患者可获益于高剂量IDA治疗，与多项探讨不同剂量DNR治疗AML的研究结果类似[19]–[20]。Luskin等[19]的研究纳入657例AML患者，随机接受不同剂量DNR的DA方案（DNR 45 mg·m−2·d−1或90 mg·m−2·d−1），结果显示低危患者中，两组的CR率差异无统计学意义（84%对80% P=0.78），但高剂量DNR组的4年OS率明显高于低剂量组（64%对46%，P=0.02）。Devillier等[20]比较DNR 60 mg·m−2·d−1和90 mg·m−2·d−1治疗中、高危AML患者的疗效，2年OS率差异均无统计学意义（57%对62%，P=0.612；45%对49%，P=0.421）。我们的研究结果同样显示163例中危患者中接受不同剂量IDA组的CR率及5年OS率相近；高危患者接受高剂量IDA组的CR率优于低剂量组，5年OS率接近。高剂量IDA对OS的影响需进一步扩大病例数验证，尤其对低危患者。 不良反应方面，本研究中7例患者发生早期死亡，占2.89%，与文献报道的类似[5],[21]。Ⅳ度血液学不良反应发生率为99.58%；最常见的非血液学不良反应为感染，发生率约85.12%，以肺部、肠道为主。 总之，本研究结果显示对于初诊AML（除外急性早幼粒细胞白血病）患者，IA“3+7”方案诱导可显著提高CR率，改善长期生存。影响AML患者预后的独立因素为综合预后分组及1个疗程诱导治疗反应。